以下的軟體是可能不能用的
* 和硬體有關的軟體
* 防毒軟體 (少部分能用，沒常駐的能用的機會比較大)
* 硬碟重整軟體/分割軟體 (救援可以使用)
* 模擬硬體的軟體
* 會檢查硬體保護的軟體 (有些舊遊戲會因為保護而會不能玩)
* 純16位元的軟體 (因為x64已經移除了純16位元支援)

另外要注意 x64 的應用程式，不能存取任何 x86 的 dll，也就是說如果你裝了 x64 的 轉體軟體，那所有的 codec 必須要支援 x64 (這點通常做不到)，或是例如 x64 的 IE7 ，所有的 plugins 必須都是 x64 (其實是幾乎找不到)

還有要注意一點，x64 的軟體都比較肥胖，可能有 50% 左右的成長，所以想裝 x64 的 os 和軟體前，硬碟要準備大一點，也因為 x64 軟體比較肥胖，所以載入速度通常比 x86 慢