PCDVD數位科技討論區 - 高端疫苗首4批完成檢驗封緘 26.5萬劑傍晚放行

這醫生提出高端這佐劑可能是之前那幾例原因

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引用:

高端佐劑 CpG 1018
桃園基隆新北5人接種高端後死亡，二位是主動脈剝離，另一位懷疑心肌梗塞，在國人抗疫成功，降級在望的樂關氛圍，疫苗安全的陰影再度浮現。高端疫苗主要由新冠肺炎病毒的棘蛋白 (SARS-CoV-2 spike protein)和免疫佐劑製造而成，免疫佐劑內有兩個成份一個是鋁鹽，另一個是CpG 核酸片段。棘蛋白以經有先前許多疫苗的試驗，鋁鹽自1930年代就開始使用，有超過90年歷史，安全的疑慮較小，
最後的一個成分，CpG 核酸片段，會是安全的嗎 ?
要回答這個問題，讓我們先從免疫佐劑的原理說起。

疫苗的基本原理是先教育我們的免疫系統辨認病毒並產生抗體，新冠肺炎病毒時透過病毒表面的棘蛋白和我們人體的另一個蛋白質(ACE2)結合，進入人體開始複製，所以只要教育我們的免疫系統認識棘蛋白，產生中和抗體，等到真的病毒入侵的時候，抗體就能夠中和病毒，使之無法進入我們的人體細胞。拜當代分子生物科技進步之賜，只要知道病毒核酸序列，基因工程的技術就可以做出病毒的蛋白質，新冠肺炎病毒核酸序列既然已經解碼，棘蛋白分當然可以製造，包裝成疫苗打入人體，理論上我們的免疫系統就會產生對抗棘蛋白中和抗體。

但是疫苗的發展史讓我們知道，免疫系統並沒有這麼單純。我們人體每日從腸胃道和呼吸道也會接觸到很多外來的蛋白質，這些蛋白質不見得是細菌或病毒，可能是食物或花粉，如果人體的免疫系統每天都把這些沒見過的蛋白質當作是細菌病毒，那麼我們每天都會發燒。所以人體的免疫系統想辦法去辨認，哪些蛋白是過敏原，哪些又是有害的微生物。如果免疫系統辨識為過敏原，人體會發起過敏反應，也就是免疫學上所稱的Th2反應，Th2反應比較弱、只會引發類似癢疹、打噴嚏、或是氣喘的反應，如果免疫系統辨認外來的蛋白質是有害的微生物，才會發起強烈的攻擊，這種免疫反應稱為Th1反應， Th1反應會讓人發冷、發熱、肌肉痠痛、與全身無力，就像是我們得流感的身體反應。

次單元疫苗只有把一個病毒片段的蛋白質打進去身體教育免疫系統，免疫系統也含有可能把他認為只是一般的過敏原，產生的是過敏反應，是和他共存的過敏反應不是把它殲滅的攻擊反應，產生的抗體不是中和抗體，這樣子，下一次真的病毒進來，免疫系統就反而會認敵為友、與狼共舞。打了疫苗反而讓我們更容易遭受病毒的攻擊。在疫苗發展的歷史上，B型肝炎疫苗、呼吸道融合病毒疫苗、以及SARS疫苗都曾經遭受類似的挫折，所以聰明的免疫學家把製造的病毒蛋白質再加一個免疫佐劑，提醒免疫系統這個是病原不是過敏原，刺激免疫系統發動強烈的Th1免疫反應，而不是Th2過敏反應。

免疫佐劑的發展
早期使用的免疫佐劑是鋁鹽(Aluminum)，從1930年代就開始使用，安全性廣為接受，現在大家普遍施打的B型肝炎疫苗也是使用鋁鹽當做免疫佐劑，高端的疫苗也加了鋁鹽．但是鋁鹽引發的免疫反應不是最強，還是有一些人打了疫苗之後沒有成功的引發抗體的反應，或是抗體的濃度不足．因此免疫學家繼續研發不同的免疫佐劑，最新一代的免疫佐劑是CpG核酸片段．這種核酸片段普遍存在於細菌或病毒等微生物，但是卻不容易在脊椎動物發現．動物實驗發現，CpG核酸片段可以刺激最強的Th1免疫反應．產生更強的抗體，現代的免疫學更讓我們知道，對應CpG核酸片段的蛋白質受體是類鐸受體(Toll-like receptor)TLR9，類鐸受體1997年才由耶魯大學的免疫學家發現是人類體內偵測感染的第一線雷達。人體大約存在13種不同的雷達，不同的雷達會引發不同的免疫反應去對抗不同種入侵的微生物。TLR9會引發強烈的Th1反應，包含IL-12以及對抗病毒的干擾素 (IFN-gamma)。寫到這裡是為了讓大家了解，高端使用的傳統的鋁鹽再加上最新的CpG核酸片段作為佐劑，無非是希望誘發更強的免疫反應產生更強的保護力。所以在二期臨床試驗可以解釋高端疫苗為何可以在我們體內產生比 AZ疫苗更多抗體．CpG核酸片段作為佐劑不是高端第一個採用。新一代的B型肝炎疫苗Heplisav-B已經使用了這個最新研發的佐劑，2017年已經完成三個大型的第三期臨床試驗，獲得FDA許可上市，研發Heplisav-B的Dynavax公司正是高端這一次合作的疫苗研發廠商。

感染和心血管疾病的相關
近十年來我們對心血管疾病成因的理解越來越寬廣，心血管疾病慢性遠因固然是三高、生活習慣、壓力、與飲食造成。但是，感染已經確認是誘發心血管疾病的一個重要因子。流行病學研究顯示，流感患者罹患心肌梗塞的危險較非流感患者高5-10倍，同樣在其他呼吸道病毒也觀察到增加心梗的機會，病毒感染引發的體內發炎反應，可能會導致血管壁的粥狀硬化斑塊不穩定剝落，引發心肌梗塞或是中風。主動脈剝離是一個物理性的因素，傳統的解釋是急速上升高血壓的渦流，造成剪力撕裂血管內壁，感染總沒有這樣的威力造成這些物理性的變化吧，但是，最近流行病學的觀察發現，主動脈剝離是有季節性的，和流感的季節也是有吻合。所以，把這些拼圖拼湊起來，會不會是高端CpG佐劑加S蛋白誘發了體內強免疫反應，間接造成了心梗和主動脈剝離 ?
如果沒有數據證實，這些生物學推論，就是一個假說罷了。

假說檢驗
要檢驗假說，第一個工作就是要進行四期臨床試驗，我再過去發文已經說明四期臨床試驗的重要。四期臨床試驗的意義是分析高端疫苗相對於背景值，或是相對於其他疫苗施打族群的不良反應相對發生率。以主動脈主動脈剝離來說，人群的背景值大約100,000分之7到30，目前施打高端疫苗產生主動脈剝離人數來看，似乎還沒有超過這個背景值。可是，有經驗的臨床醫師不會接受單純背景值的比較，主動脈剝離通常發生的年紀族群都是屬於高齡者，高端疫苗主動脈剝離的發生於相對年輕的二人身上，如果對照40歲到50歲人群的發生率背景值，可能就有不同的結果，這必須有優質的大數據來分析才能回答。
無法忽視的報告

高端是使用Dynavax研發的 CpG 1018新型免疫佐劑。CpG 1018佐劑第一次使用於B型肝炎疫苗 (HEPLISAV-B®)在2017 年成功通過FDA上市，但是Dynavax提交FDA的三個大型三期臨床試驗中，有一個臨床試驗，使用CpG1018實驗組發生心梗機率較使用傳統鋁鹽免疫佐劑的對照組高了6倍 (0.25% vs.0.04%)，雖然這個比例還沒有達到統計上的顯著，但是基於安全考量，FDA要求Dynavax公司進行一個四期臨床試驗，至少實驗組和對照組要有各30,000人。今年四月，結果剛出來，還好，兩組心肌梗塞發生率並沒有差異。

結論
高端疫苗是在台灣特別困難的國際局勢自主研發的疫苗，我和許多人都高度期待全心支持國產疫苗的成功，也期待高端疫苗就像高台跳水的全紅蟬，出道就是巔峰，但是成就巔峰之前，必先經過考驗。美國FDA請Dynavax 做一個四期證實CpG 1018沒有心梗的疑慮，Dynavax 利用超越之前研究的大樣本，拆除了地雷，重建對HEPLISAV-B的信心。
台灣食藥屬或許可以要求高端在台灣也能夠進行一個相相同的四期臨床試驗，解除對主動脈剝離或是猝死的疑慮，目前施打的人數，可以做一個更有統計力的四期。CpG佐劑現在還用於很多癌症疫苗，以及其他的新冠疫苗，所以他在人體安全性是所有生物科技界放大眼睛看的大事期，我期待。